2020年1月6日，Cell 推出了9篇最好及最具顛覆性的文章：中國科學技術大學薛天等開發了可注射眼球注射光感受器的上轉換納米粒子，博德研究所張鋒等人開發了DNA顯微鏡等共計9項研究成果入選。

 

【1】哺乳動物無法看到波長超過700 nm的光。這種限制是由于光子檢測視蛋白的物理熱力學性質。然而，天然不可見近紅外（NIR）光的檢測是理想的能力。為了打破這一局限，在2019年2月28日，中國科學技術大學薛天，鮑進及馬薩諸塞大學醫學院韓綱共同通訊在Cell 在線發表題為“Mammalian Near-Infrared Image Vision through Injectable and Self-Powered Retinal Nanoantennae”的研究論文，該研究開發了可注射眼球注射光感受器的上轉換納米粒子（pbUCNPs）。這些納米顆粒錨定在視網膜光感受器上作為微型NIR光傳感器，以產生具有可忽略的副作用的NIR光圖像視覺。這種新方法將為各種新興的生物集成納米器件設計和應用提供無與倫比的機會。這一概念驗證研究應指導未來的研究，以擴展人類和非人類視覺，而無需任何外部設備或遺傳操作。賦予具有近紅外視覺能力的哺乳動物也可以為重要的民用和軍用應用鋪平道路。

【2】分析細胞和組織中分子的空間組織是生物學研究和臨床實踐的基石。然而，盡管在細胞成分的分子譜分析方面取得了巨大進步，但在空間上對它們進行映射仍然是一種脫節和專門的機械密集型過程，依賴于光學顯微鏡或直接物理配置。2019年6月20日，美國博德研究所張鋒等人在Cell 發表題為”DNA Microscopy: Optics-free Spatio-genetic Imaging by a Stand-Alone Chemical Reaction“的研究論文，該研究展示了DNA顯微鏡，這是一種獨特的成像模式，可用于相對生物分子位置的可擴展，無光學映射。由于其成像能力完全來自擴散分子動力學，因此DNA顯微鏡構成化學編碼的顯微鏡系統。

【3】許多基因組工程技術需要精確控制CRISPR-Cas9活性。2019年5月2日，Amit Choudhary團隊在Cell 發表題為”A High-Throughput Platform to Identify Small-Molecule Inhibitors of CRISPR-Cas9“的研究論文，該報告了一個可推廣的平臺，該平臺提供了首個合成化膿性鏈球菌Cas9小分子抑制劑（SpCas9），并且在生理條件下具有細胞滲透性，可逆性和穩定性。這些研究為快速識別針對SpCas9和下一代CRISPR相關核酸酶的合成，微型，可滲透細胞且可逆的抑制劑建立了平臺。

【4】檢查點抑制劑徹底改變了癌癥的治療方法。但是，只有少數患者對這些免疫療法有反應。2018年12月13日，Eric Vivier及Pascale André團隊共同通訊在Cell 在線發表題為“Anti-NKG2A mAb Is a Checkpoint Inhibitor that Promotes Anti-tumor Immunity by Unleashing Both T and NK Cells”的研究論文，該研究通過在小鼠和人類中促進自然殺傷（NK）和CD8 + T細胞效應子功能，阻斷抑制性NKG2A受體可增強腫瘤免疫力。Monalizumab是一種人源化的抗NKG2A抗體，結合PD-x軸阻滯作用，可增強針對各種腫瘤細胞的NK細胞活性，并挽救了CD8 + T細胞的功能。Monalizumab還刺激了NK細胞針對抗體包被的靶細胞的活性。Monalizumab聯合cetuximab治療先前治療的頭頸部鱗狀細胞癌的II期臨床試驗的中期結果顯示，客觀緩解率為31％。最常見的不良事件是疲勞（17％），發熱（13％）和頭痛（10％）。因此，以Monalizumab靶向的NKG2A是一種新型的檢查點抑制機制，可通過增強T細胞和NK細胞的活性來增強抗腫瘤免疫力，這可以補充針對癌癥的第一代免疫療法。

【5】長期以來，小鼠胚胎一直是哺乳動物發育研究的中心。然而，闡明控制胃泌素和組織器官形成的細胞行為仍然是一項基本挑戰。一個主要的障礙是缺乏能夠系統跟蹤整個發育中的胚胎細胞動態的實時成像和圖像分析技術。2018年10月18日，Philipp J. Keller等團隊在Cell 在線發表題為“In Toto Imaging and Reconstruction of Post-Implantation Mouse Development at the Single-Cell Level”的研究論文，該研究開發了一種光片顯微鏡，以使其適應植入后小鼠胚胎的大小，形狀和光學特性的急劇變化，并捕獲其從胃化到細胞水平早期器官發生的過程。該研究還開發了一種計算框架，用于重建整個胚胎的長期細胞徑跡，細胞分裂，動態命運圖以及組織形態發生圖。通過共同分析在空間和時間上記錄的多個胚胎中的細胞動力學，該研究建立了植入后小鼠發育的動態圖集，并作為資源提供科學團體。

【6】pre-mRNA剪接成成熟轉錄本的精確性非常出色，但是實現這種特異性的機制尚不完全清楚。2019年1月24日，Kyle Kai-How Farh團隊在Cell 在線發表題為“Predicting Splicing from Primary Sequence with Deep Learning”的研究論文，該研究描述了一個深度神經網絡，該網絡可以準確地預測來自任意mRNA轉錄前序列的剪接點，從而能夠精確預測會引起隱式剪接的非編碼遺傳變異。具有預期剪接改變結果的同義和內含子突變在RNA-seq上得到了很高的驗證，并且在人類中具有極大的危害性。與健康對照相比，自閉癥和智力障礙患者的具有預期剪接改變結果的從頭突變顯著豐富，并且其中28位患者中有21位針對RNA-seq進行了驗證。 研究人員估計，罕見遺傳病患者中9％–11％的致病突變是由這種先前未被充分認識的疾病變異引起的。

【7】整個人體的微生物組在健康中發揮著作用，但是其完整的多樣性仍然沒有被表征，尤其是在腸道外。2019年1月17日，Nicola Segata團隊在Cell 在線發表題為“Extensive Unexplored Human Microbiome Diversity Revealed by Over 150,000 Genomes from Metagenomes Spanning Age, Geography, and Lifestyle”的研究論文，該研究利用9,428個元基因組重建了154,723個微生物基因組（占高質量的45％），涵蓋了身體部位，年齡，國家和生活方式。該研究概述了4,930個物種級基因組箱（SGB），其中77％是未知的基因組（未知SGB [uSGB]）。該研究在SGB中注釋了285萬個基因，其中許多與包括嬰兒發育（94,000）或西化（106,000）在內的疾病有關。 SGB和uSGB可以進行更深入的微生物組分析，并在腸道中將宏基因組學讀物的平均可映射性從67.76％提高到87.51％（中位值是94.26％），在口腔中從65.14％提高到82.34％。因此，該研究從尚未被命名的物種中鑒定出數千個微生物基因組，擴展了人類相關微生物的基因組，并允許更好地利用宏基因組學技術。

 

【8】基因表達受轉錄因子（TF）的控制，轉錄因子由DNA結合域（DBD）和激活域（AD）組成。DBD已經被很好地表征，但是對于激活域（AD）影響基因激活的機制了解甚少。2018年12月13日，Richard A. Young在Cell在線發表題為“Transcription Factors Activate Genes through the Phase-Separation Capacity of Their Activation Domains”的研究論文，該研究發現不同的AD與 Mediator形成了相分離的冷凝物。 對于OCT4和GCN4 TF，該研究證明了在體外與介體形成相分離液滴的能力以及在體內激活基因的能力取決于相同的氨基酸殘基。對于雌激素受體（ER），一種依賴配體的激活劑，表明雌激素增強了與 Mediator的相分離，再次將相分離與基因激活聯系在一起。這些結果表明，多種TF可以通過其AD的相分離能力與介體相互作用，并且與 Mediator的縮合物的形成與基因激活有關。

【9】2018年12月13日，David Reich在Cell在線發表題為“Reconstructing the Deep Population History of Central and South America”的研究論文，該研究了來自伯利茲，巴西，安第斯山脈中部和南錐體的四個平行時間斷面的49個個體的全基因組古DNA，每個個體的歷史至少可追溯到9000年前。  該研究記錄了北美和南美之間的兩個以前未被認識的基因流。一個在大約4,200年前影響了中安第斯山脈，而另一個則說明了與克洛維斯文化有關的最古老的北美基因組與來自智利，巴西和伯利茲的最古老的中南美洲人之間的親緣關系。但是，這并不是后來的南美人的主要來源，因為其他古代個體來自與克洛維斯相關基因組沒有特定親和力的血統，這表明至少在9000年前就開始了種群替代，隨后分布在2000 多個區域。

最后，iNature編輯部系統介紹中國科學技術大學薛天等開發了可注射眼球注射光感受器的上轉換納米粒子，博德研究所張鋒等人開發了DNA顯微鏡的研究成果。

 

 

 

 

 

 

1.新技術的開發，中國科學技術大學薛天/初寶進使人看得更遠

 

 

 

視覺是人類必不可少的感官方式。我們的視覺系統可以探測到400到700 nm之間的光，即所謂的可見光。在哺乳動物感光細胞中，由視蛋白及其共價連接的視網膜組成的光吸收色素被稱為固有光子檢測器。然而，檢測較長波長的光，例如近紅外（NIR）光，雖然是理想的能力，但對哺乳動物來說是一項艱巨的挑戰。這是因為利用較低能量的光子檢測較長波長的光需要視蛋白（例如，人類紅錐視蛋白）具有低得多的能量障礙。因此，這導致難以忍受的高熱噪聲，因此使NIR視覺色素不實用。這種物理限制意味著沒有哺乳動物感光器可以有效地檢測超過700nm的NIR光，并且哺乳動物不能看到NIR光并將NIR圖像投射到大腦。

 

 

 

pUMP的特征

 

為此，納米粒子與生物系統的成功整合加速了基礎科學發現及其向生物醫學應用的轉化。在這里，研究人員報告了一種可注射，自供電，內置近紅外光納米天線，可以將哺乳動物的可見光譜擴展到近紅外范圍。這些視網膜光感受器結合上轉換納米顆粒（pbUCNP）充當微型能量轉導器，其可以將體內哺乳動物的不可見NIR光轉換成短波長可見發射。

 

 

 pbUCNPs的生物相容性

 

通過視覺皮層中的體內視網膜電圖（ERG）和視覺誘發電位（VEP）記錄，研究人員顯示注射pbUCNP的小鼠的視網膜和視皮層均被NIR光激活。通過動物行為測試，研究人員進一步證明注射pbUCNP的小鼠獲得了NIR光感和獨特的環境日光兼容的NIR光圖像視覺。因此，內置的NIR nanoantennae可以使哺乳動物的視覺光譜有效地延伸到NIR領域而沒有明顯的副作用。令人興奮的是，研究人員發現注射pbUCNP的動物同時感知NIR和可見光模式。

 

 

文章總結

 

因此，這些新型光感受器結合NIR光納米天線提供可注射的，自供電的，生物相容的和NIR可見光兼容的解決方案，以將哺乳動物視覺光譜擴展到NIR范圍。這一概念驗證研究應指導未來的研究，以擴展人類和非人類視覺，而無需任何外部設備或遺傳操作。賦予具有近紅外視覺能力的哺乳動物也可以為重要的民用和軍用應用鋪平道路。

 

參考信息：

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(19)30101-1#

 

 

 

 

2.張鋒開拓第三種顯微鏡系統

 

 

 

組織內具有獨特基因表達模式的細胞的空間組織對于它們的功能是必不可少的，并且是高等生物的分化和生理學的基礎。例如，CNS的神經元在神經組織中以高度多樣化的空間模式表達原始鈣粘蛋白和神經毒素，其控制細胞的內在狀態，形態和突觸連接。免疫系統中B-和T-淋巴細胞的空間共定位表達多種免疫受體 - 由于體細胞突變而在遺傳上不同 - 允許信號反饋對免疫克隆選擇至關重要。在腸道中，上皮細胞，免疫細胞，內分泌細胞和神經細胞在空間上以特定方式分布，影響我們感知和響應環境的方式，對自身免疫疾病，食物過敏和癌癥有影響。在疾病的組織環境中，細胞微環境可能對腫瘤發生至關重要，免疫監視和功能障礙，侵襲和轉移。特別是在腫瘤中，具有不同突變的基因在不同的細胞中表達，影響腫瘤發生并導致呈遞給免疫系統的新抗原。

 

 

 

DNA顯微鏡

 

盡管細胞和組織的成像已經成為生物學的基石，因為細胞是在幾個世紀前的光學顯微鏡下發現的，但顯微鏡學的進步迄今為止并未將生長能力用于精確測量基因組序列。雖然顯微鏡照亮了空間細節，但它不會捕獲遺傳信息，除非它與單獨的基因測定同時進行。相反，基因組和轉錄組學測序本身并不捕獲空間細節。

 

 

用DNA顯微鏡編碼和解碼分子定位

 

通過空間定量已知序列的基因來彌合該差距的一種策略是雜交方法。然而，體細胞突變，隨機基因剪接和其他未知的單核苷酸變異形式在空間復雜系統的功能和病理學中起著重要作用。因此，必須完全整合單核苷酸測序和顯微鏡技術，以最終了解這些系統。最近這樣做的方法依賴于光學讀數，這需要精心設計的實驗系統和網格上的分子捕獲，或假設多個樣本之間的相似性使得對不同樣本進行的不同實驗可能是相關的。這些方法與迄今為止獲取顯微圖像的兩種方式密切相關：（1）檢測與樣品相互作用或由樣品發射的電磁輻射（例如，光子或電子），或（2）通過以下方式查詢已知位置：接觸或消融（例如，解剖）。

 

 

DNA顯微鏡數據的圖像推斷

 

在這里，研究人員提出了一種獨特的第三種顯微鏡模式，它既不需要光學也不需要從已知坐標進行物理捕獲，而是依賴于單個分子相對物理接近度的圖像重建，并著重于在高空間分辨率下獲得精確的遺傳信息。例如，在傳感器定位理論中，明確地測量點之間的距離，然后從這些距離估計它們的相對位置。

 

 

文章總結

 

在這里，研究人員通過生物化學建立并適應相同的“點對點通信”理論概念，以允許從生物分子的共定位數據進行位置重建，以展示一種稱為DNA顯微鏡的新型顯微鏡。DNA顯微鏡從獨立化學反應的隨機輸出重建分子的位置。該研究確認DNA顯微鏡能夠解析樣本的2D物理維度，然后證明它能夠在沒有光學或任何先前的生物標本組織知識的情況下，從頭準確地重建多細胞集合。最后，該研究證明了DNA顯微鏡解析和分割單個細胞進行轉錄分析的能力。